I farmaci, la terapia per l’anovularietà e la preparazione alle tecniche di riproduzione assistita
La fase preparatoria alla fecondazione assistita consiste nell’induzione dell'ovulazione o della crescita follicolare multipla allo scopo di ottenere un numero di oociti adeguato per la tecnica. La risposta ai farmaci è soggetta ad un’ampia variabilità individuale in relazione col regime terapeutico prescelto, con l'età della paziente e le eventuali patologie endocrine emerse nel corso dello screening di base.
Tali terapie prevedono un monitoraggio ecografico della crescita follicolare, allo scopo di modulare il trattamento in base della risposta individuale della singola paziente.
Per l’induzione dell’ovulazione possono essere utilizzate quattro categorie di farmaci :
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farmaci con attività estrogeno-simile (citrato di clomifene) -
gonadotropine
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analoghi agonisti del GnRH
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analoghi antagonisti del GnRH
La terapia per l'induzione dell'ovulazione può essere attuata come terapia a se stante (seguita da rapporti mirati) o come terapia preliminare all’inseminazione; la terapia per l’induzione della crescita follicolare multipla è effettuata preliminarmente alle tecniche di procreazione assistita (FIVET, ICSI, GIFT).
Clomifene citrato
E’ un farmaco maneggevole associato ad una ridotta frequenza di complicanze, anche se i risultati in termini di tassi di gravidanza non sono proporzionali al numero di ovulazioni.
Esso è il farmaco d’elezione per le pazienti affette da sindrome dell’ovaio policistico ed il suo meccanismo d’azione consiste nel legame antagonistico a livello cerebrale (ipotalamo e ipofisi) con i recettori degli estrogeni. L’ipofisi, in questo modo “ingannata”, risponde alla bassa concentrazione di estrogeni con la produzione e dismissione in circolo di FSH e LH.
La percentuale di ovulazione è di circa l’ 80 %, ma la percentuale di gravidanza è più deludente aggirandosi attorno al 18%.
Il farmaco è somministrato al primo tentativo partendo con basse dosi, dal quinto al nono giorno del ciclo e l’ ovulazione generalmente avviene 3-7 giorni dopo la sospensione del farmaco. Se non vi è stata risposta al primo ciclo la dose può essere incrementata nei successivi cicli fino ad un massimo di 6 tentativi oltre i quali se non si è avuta ovulazione anche a dosi piene conviene sospendere la terapia e passare ad altro presidio.
Quando si utilizza il clomifene si possono eventualmente aggiungere alla terapia degli estrogeni, in quanto esso, essendo un antiestrogeno, può determinare una non adeguata crescita endometriale ed alterare il muco cervicale.
Tuttavia nessuno studio ha documentato che l’estrogeno esogeno aumenti la percentuale di concepimento nelle donne trattate con clomifene.
Le Gonadotropine
Si chiamano gonadotropine gli ormoni che regolano l'attività delle gonadi, cioè delle ovaie e del testicolo. Nella famiglia delle gonadotropine rientrano vari tipi di farmaci, usati nella terapia dell'infertilità con scopi differenti e in fasi diverse del ciclo terapeutico, per stimolare la crescita dei follicoli (gonadotropine follicolostimolanti) e per indurre l'ovulazione (gonadotropina corionica o HCG).
Le gonadotropine follicolostimolanti agiscono direttamente sulle ovaie stimolandole a produrre follicoli.
Esse sono utilizzate per indurre l'ovulazione in donne che non rispondono al clomifene, oppure per ottenere la crescita follicolare multipla in donne che devono essere sottoposte a fecondazione assistita
Tra le gonadotropine follicolostimolanti si distinguono:
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le gonadotropine menopausali estratte dalle urine di donne in menopausa, contenti FSH ed LH in diverse proporzioni; -
e le gonadotropine ricombinanti prodotte artificialmente con l'ingegneria genetica (tecnica del DNA ricombinante) Questi farmaci si assumono sotto forma di iniezioni sottocutanee o intramuscolari
La gonadotropina corionica umana è l'ormone prodotto dalla placenta durante la gravidanza. Avendo questo ormone una struttura molecolare molto simile a quella del LH, esso viene usato per portare a maturazione il follicolo ed innescare l'ovulazione, che avviene in media 36 ore dopo la sua assunzione.
L'HCG può essere utilizzato al posto del progesterone come terapia di supporto della fase luteale, anche se questo aumenta l’incidenza di una particolare complicanza chiamata Sindrome da Iperstimolazione Ovarica. Tuttavia l'HCG preparato farmacologico è identico all'HCG prodotto dalla placenta e viene rilevato dai test di gravidanza e dalle analisi del sangue, quindi un risultato positivo può essere dovuto alla presenza del farmaco nel sangue o nelle urine (falso positivo). Anche la gonadotropina corionica si assume per via iniettiva.
I protocolli d’induzione con gonadotropine devono tener conto delle caratteristiche individuali delle pazienti.
La risposta ovarica alla stimolazione può essere, infatti, influenzata dall’età (donne di oltre 40 anni hanno spesso una diminuzione della risposta), dalla presenza o meno di policistosi ovarica e dal peso corporeo.
Esistono perciò schemi di stimolazione particolari per pazienti “poor” o “high” responders. Di fatto è possibile seguire due metodiche:
Lo “step-up” prevede l’ uso di dosi incrementali di FSH , mentre lo “step-down” prevede una dose iniziale che può essere successivamente ridotta.
Dal punto di vista fisiologico l’FSH esercita la sua azione di stimolo solo dopo il superamento di una determinata soglia di concentrazione variabile da soggetto a soggetto, per cui nel protocollo con incremento di dosi si parte con una dose iniziale bassa che viene poi incrementata a seconda della risposta della paziente. L’obiettivo da raggiungere nella semplice induzione dell’ovulazione è rappresentato da un numero di follicoli pre-ovulatori che non sia superiore a tre per evitare il rischio di gravidanze plurigemellari.
Raggiunto un diametro follicolare maggiore o uguale a 16 mm e valori d’estradiolo compatibili con follicoli maturi, si somministra l’HCG. Qualora i follicoli preovulatori sono più di tre, è bene non somministrare HCG ed invitare la coppia ad astenersi dai rapporti sino alla mestruazione successiva.
Il regime “step-down” consiste nel partire con una dose più alta per poi ridurla in caso di eccessiva risposta della paziente. Ciò riduce il rischio di Sindrome da iperstimolazione ovarica in quanto viene reclutato un minor numero di follicoli di media grandezza.
In caso d’inseminazione, il timing dell’ovulazione è molto importante in quanto l’ovocita rimane fecondabile fino alle prime 12 ore dalla sua liberazione ed inoltre l’ambiente uterino non sembra ottimale per la sopravvivenza degli spermatozoi, che devono abbandonarlo rapidamente.
In caso di rapporti mirati si consiglia di avere un rapporto sessuale la sera della somministrazione dell’HCG, per sfruttare anche un eventuale picco endogeno di LH e perchè gli spermatozoi incontrano meno difficoltà di risalita prima dell’ovulazione, per poi farlo ripetere dopo circa due giorni, in quanto l’ovulazione avviene dopo 36-38 ore dall’HCG.
Riguardo alla IUI è opportuno praticare l’inseminazione a 30-36 ore dopo la somministrazione di HCG.
Quando si somministrano gonadotropine ad alte dosi per l’induzione della crescita follicolare multipla nelle tecniche di riproduzione assistita, v’è il rischio di dover cancellare il ciclo per l’insorgenza di un picco spontaneo precoce di LH (early LH surge), che fa si che la paziente ovuli spontaneamente. Per tale motivo si ricorre agli analoghi del GnRH, che hanno lo scopo di sopprimere il picco spontaneo di LH.
Con l’utilizzo degli analoghi, il rischio di cancellazione dei cicli è limitato alla possibilità di un’eccessiva risposta della paziente, con conseguente elevato rischio di sindrome da iper-stimolazione ovarica (OHSS).
Gli analoghi del GnRh
Gli analoghi del GnRh sono ormoni sintetici simili al GnRH (prodotto dall'ipofisi), ormone che regola nell'organismo la produzione delle gonadotropine. In un primo momento, il farmaco, determina un rilascio improvviso di gonadotropine, detto flare-up (fiammata), per poi portare alla riduzione del numero dei recettori sulle membrane delle cellule gonadotrope (down regulation) ed al depauperamento ormonale delle stesse, con l’effetto finale di bloccarne la produzione.
Nell’ambito della FIVET questo effetto finale è determinante per sopprimere la produzione di LH e impedire che si verifichi il picco precoce di cui sopra.
Gli analoghi del GnRH si possono assumere sotto forma di iniezioni o di spray nasale. I principali effetti collaterali di questi farmaci sono quelli tipici della menopausa: vampate di calore, sudorazione notturna, calo della libido, secchezza vaginale, mal di testa, nausea, depressione. Altri effetti possono essere prurito o dolore nel punto di iniezione, reazioni allergiche e rush cutanei.
Gli antagonisti del GnRh
Gli antagonisti del GnRH bloccano immediatamente la produzione del GnRH e dunque delle gonadotropine (antagonismo competitivo per il sito recettoriale).
Il protocollo di utilizzo consiste nel somministrare le gonadotropine dai primi giorni del ciclo e dare nella fase finale della stimolazione per 2-3 giorni gli antagonisti del GnRH, quando i follicoli sono quasi maturi, per evitare il picco spontaneo dell'LH.
Gli antagonisti si assumono tramite iniezioni sottocutanee.
Gli effetti collaterali sono in genere limitati; l'effetto più frequente è il prurito o bruciore nel punto di iniezione. Gli schemi di utilizzazione degli analoghi sono diversi e differiscono tra loro per i tempi e le modalità di somministrazione.
Protocollo lungo (più utilizzato):
l’analogo in formulazione depot viene somministrato in fase medio-luteale (21°-22° giorno del ciclo mestruale in pazienti con cicli di 28 giorni), per ottenere una desensibilizzazione ipofisaria in 9-15 giorni; quindi si dà inizio alla stimolazione ovarica .La soppressione ipofisaria così ottenuta ha una durata di circa 6 settimane
Protocollo ultra-lungo (poco utilizzato):
utilizzato in pazienti infertili con endometriosi, si basa sull’ impiego di analogo depot per 2 cicli consecutivi che precedono il terzo ciclo nel quale il protocollo è identico a quello lungo
Protocollo corto:
la somministrazione dell’analogo avviene dal 2°-3° giorno del ciclo mestruale contemporaneamente a quella delle gonadotropine esogene, continuando sino al giorno dell’ HCG. Con questa metodica si sfrutta l’effetto flare-up (iniziale rilascio massivo di gonadotropine endogene), con rinforzo dell’ azione delle gonadotropine esogene.
Questo protocollo è ritenuto più aggressivo ai fini della stimolazione ovarica, per cui è utilizzato nelle pazienti poor responders. I vantaggi sono il minor fabbisogno di gonadotropine e una minore durata della stimolazione.
Protocollo ultra-corto:
prevede la somministrazione dell’ analogo negli ultimi tre giorni della fase follicolare precoce.
Protocollo senza analogo: le gonadotropine vengono somministrate a partire dal secondo-terzo giorno del ciclo mestruale senza analogo.
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1. Protocollo lungo
(down-regulation) |
unica somministrazione il 21° giorno del ciclo mestruale |
| 2. Protocollo ultra-lungo |
si utilizza in pazienti con endometriosi per due cicli consecutivi |
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3. Protocollo brevi
(flare up) |
la somministrazione inizia contemporaneamente a quella di gonadotropine e dura sino al giorno dell'HCD |
| 4. Protocollo ultra-corto |
prevede la somministrazione dell’ analogo negli ultimi tre giorni della fase follicolare precoce. |
| 5. Protocollo senza analogo |
le gonadotropine vengono somministrate a partire dal secondo-terzo giorno del ciclo mestruale |
Dr. Francesco Guida - Dirigente Medico Dipartimento Materno Infantile
Data aggiornamento: 17/11/2006
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